Achievements
研究成果

主な研究成果

Y. D. Jeong, W. S. Hart†, R. N. Thompson†, M. Ishikane†, T. Nishiyama, H. Park, N. Iwamoto, A. Sakurai, M. Suzuki, K. Aihara, K. Watashi, E. O. de Coul, N. Ohmagari, J. Wallinga, S. Iwami‡ and F. Miura‡, Modelling the effectiveness of an isolation strategy for managing mpox outbreaks with variable infectiousness profiles, Nature Communications, 15:7112 (2024). (†, ‡ Equal contribution)

エムポックス感染者の隔離を終了するタイミングを検証するためのシミュレータを新たに開発しました。これにより、定められた回数の陰性検査結果が得られた場合に、エムポックス感染者の隔離を早期終了できる柔軟で安全な隔離戦略が提案できるようになります。2022 年 5 月以降に、新しい系統群（クレード）のエムポックスが欧米諸国を中心に国際的流行へと拡大しました。また、2024 年８月時点、コンゴ民主共和国ではより重症率の高いことが報告されている別のクレードのエムポックス感染者数が増加し、国外への流行が懸念される中、この研究は重要な示唆を提供しています。これまで新興再興感染症の発生当初においては、臨床・疫学データや経験則に基づいた異なる隔離基準が国ごとに採用されてきた状況を考慮すると、本研究は、新興再興感染症の発生初期にも、数理モデルに基づいた、世界的に求められている柔軟な隔離ガイドラインの確立に貢献できると期待されます。

エムポックス感染者の隔離はどのように終了するのがいい? 感染者ごとに異なる伝播リスクを持つため伝播期間が異なる。PCR検査に基づくルールで決められた回数の陰性結果で隔離を終了することで、症状に基づくルールや固定期間ルールと比較して隔離を早期に終了することができる。

岩見真吾、中岡慎治、岩波翔也. ウイルス感染の数理モデルとシミュレーション -データを定量的に理解する-、共立出版、2024年2月.

ウイルス感染の数理モデルとシミュレーション データを定量的に理解する 岩見真吾/中岡慎治/岩波翔也著 共立出版

2017 年 4 月に発売された「ウイルス感染と常微分方程式 (シリーズ・現象を解明する数学)」では、欧米諸国を中心に発展してきた“ウイルスダイナミクス”と呼ばれる数理科学とウイルス学の融合分野について、金字塔となってきた研究を中心に紹介しました。その後、2019 年 12 月、中国武漢で新型コロナウイルスが出現し、瞬く間に世界中に広がり私たちの日常を大きく変えました。今まさに、新型コロナウイルス感染症(COVID-19)を含む新興感染症に備えるためにも、現実的な問題に対応できる数理科学的なフレームワークが希求されています。そこで、本書では著者たちのオリジナル研究に基づいて、どのような数学的ツールやコードを用いればウイルス感染の数理モデルやシミュレーションが開発できるのかを解説している。特に、ウイルス学や感染症疫学、免疫学を含んだ生命医科学分野への参入を目指す数理科学を背景にする学部生・大学院生や研究者を対象に、個体群動態(数や量の時間変化)の定式化とデータ解析のノウハウを伝えている。また、本書に登場するシミュレーションはパラメータ推定を実施するためのコードは複数言語で公開しています。

S. Miyamoto†, T. Nishiyama†, A. Ueno, H. Park, T. Kanno, N. Nakamura, S. Ozono, K. Aihara, K. Takahashi, Y. Tsuchihashi, M. Ishikane, T. Arashiro, S. Saito, A. Ainai, Y. Hirata, S. Iida, H. Katano, M. Tobiume, K. Tokunaga, T. Fujimoto, M. Suzuki, M. Nakagawa, H. Nakagawa, M. Narita, Y. Kato, H. Igari, K. Fujita, T. Kato, K. Hiyama, K. Shindou, T. Adachi, K. Fukushima, F. Nakamura-Uchiyama, R. Hase, Y. Yoshimura, M. Yamato, Y. Nozaki, N. Ohmagar, M. Suzuki, T. Saito, S. Iwami# and T. Suzuki#. Infectious virus shedding duration reflects secretory IgA antibody response latency after SARS-CoV-2 infection, Proceedings of the National Academy of Sciences of the United States of America, 120(52):e2314808120 (2023). (†, # Equal contribution)

The first few hundred 調査と呼ばれる積極的疫学調査で得られたオミクロン感染者のデータと試料を倫理審査委員会の承認を得て二次利用し合計 122 人のデータを分析すると、分泌型 Ig-A（S-IgA）抗体は鼻粘膜検体において他の抗体(IgG 抗体や IgA 抗体)よりもウイルス量や感染力を強く抑制する傾向を明らかにしました。特に、粘膜表面における S-IgA 抗体の誘導が早い症例ほど感染性ウイルス排出期間が短くなりました。なお、新型コロナウイルスへの感染歴やワクチン接種歴がある感染者ほど S-IgA 抗体の誘導時間が短くなることも明らかになりました。本研究は、呼吸器ウイルス感染症において分泌型粘膜抗体が感染性ウイルス排出を抑制する可能性をヒトで示した世界で初めての報告となります。

新型コロナウイルスの排出を抑制する免疫応答とは？ ①鼻粘膜における分泌型IgAのはたらき IgGやIgAは感染後の病態を制御するが、分泌型IgA抗体はウイルス排出を抑制できるのだろうか？ ②分泌型IgA抗体とウイルス排出期間の関係 分泌型IgA抗体の誘導が早いほど、感染性ウイルス排出期間も短い どのような場合に誘導が早まるのだろうか？ ③分泌型IgA抗体と免疫履歴の関係 感染歴・ワクチン接種歴のある感染者ほど分泌型IgA抗体の誘導時間が短い

J. Sunagawa†, H. Park†, K. S. Kim†, R. Komorizono, S. Choi, L. Ramírez. Torres, J. Woo, Y. D. Jeong, W. S. Hart, R. N. Thompson, K. Aihara, S. Iwami# and R. Yamaguchi#. Isolation may select for earlier and higher peak viral load but shorter duration in SARS-CoV-2 evolution, Nature Communications, 14:7395 (2023). (†, # Equal contribution)

AI 技術を活用することで、新型コロナウイルスの進化が潜伏期間や無症候率などの臨床的な症状やヒトの行動と複雑に関連していた可能性を明らかにしました。武漢株、アルファ株、デルタ株、オミクロン株に感染した合計 274 人の臨床データを順番に解析していくと、変異株の出現に伴い、生体内におけるウイルス排出量のピークは増加し、早まる傾向（急性感染型）に進化する様子が見られました。さらに、AI 技術を組み込んだシミュレータを開発し、詳細に分析した結果、この進化の傾向は、変異株の出現に応じてヒトが感染症から身を守るための行動（自宅待機、３密回避、感染者隔離など）を克服するウイルスの生存戦略として成立したものである可能性が示唆されました。また、変異株の出現とともに短くなった潜伏期間や高くなった無症候率も、変異株を進化させる選択圧と密接に関連していることが判明しました。本研究により、ヒトの行動自体もウイルスの進化を理解する上で重要な原因であることが明らかになりました。

ヒトの行動と臨床的症状とウイルス進化の関係 変化する伝播率を考慮したウイルスの進化シミュレーター開発 (1)環境-宿主-ウイルスの相互作用を定式化 感染者の再生産数=Σ(接触者数 × 伝播率) 感染からの日数が浅い潜伏期間初期は高い伝播率があり、潜伏期間後期は低い伝播率になる 症状がある場合は発症によってヒトの行動が変化し、隔離によって接触者数が減る 症状がない場合は伝播率は下がっているものの、ヒトの行動は変化せず接触者数は減らない (2)AI技術による進化シミュレーション 再生産数を増やす方向にウイルスを進化させるシミュレーションを実施　進化シミュレーションの結果と考察 変異株の出現に伴い、生体内におけるウイルス排出量のピークが増加し、早まる傾向（急性感染型）に進化する様子が見られ、ヒトの行動変容から逃れる方向へウイルスが進化した可能性が示唆された 武漢株から急性感染型であるデルタ株への進化が無症候率などの臨床的症状やヒトの行動と複雑に関連していた可能性が明らかになった

W. S. Hart, H. Park, Y. D. Jeong, K. S. Kim, R. Yoshimura, R. N. Thompson† and S. Iwami†, Analysis of the risk and pre-emptive control of viral outbreaks accounting for within-host dynamics: SARS-CoV-2 as a case study, Proceedings of the National Academy of Sciences of the United States of America, 120(41):e2305451120 (2023). († Equal contribution)

感染者ごとのウイルス排出動態の個人差を考慮した上で、新型コロナウイルス感染によるクラスターの発生確率の計算に世界ではじめて成功しました。この画期的な方法により、感染者ごとに異なるウイルス量の時間変化を分析し、抗原検査や抗ウイルス薬剤による治療の個別介入を行うことで、クラスターの発生確率に及ぼす影響を評価することが可能になりました。この手法によれば、抗原検査による感染者スクリーニングは、クラスターの発生確率を大幅に低減する効果がありますが、感染力の強い変異株（例: オミクロン株）によるクラスターを完全に防ぐことは難しいことが明らかになりました。クラスター発生のリスクを最小限に抑える必要がある状況下で、本研究の成果は、数理モデルに基づく効果的な感染症対策の確立に向けた重要な一歩となることが期待されます。

毎日の抗原検査によって発症前に検出が可能となり、隔離することで感染伝播を20%防止することができる。頻繁に抗原検査をしてもクラスター発生確率は0%にはならないが、毎日抗原検査を実施した場合クラスター発生確率は約30%程度となる。

Y.D. Jeong†, K. Ejima†, K.S. Kim†, J. Woo, S. Iwanami, Y. Fujita, IH. Jung, K. Aihara, K. Shibuya, S. Iwami, A.I. Bento and M. Ajelli, Designing isolation guidelines for COVID-19 patients with rapid antigen tests, Nature Communications, 13:4910(2022). (†Equal contribution)

決められた回数の抗原検査の陰性結果をもって、早期に COVID-19 感染者の隔離を終了できる、柔軟で安全な隔離戦略を検証するためのシミュレータを新たに開発しました。感染者隔離は感染拡大を防ぐ重要な手段ですが、長期にわたる隔離は二次感染のリスクを下げる一方で、隔離される人やそれを支える社会も様々な負担を被ります。感染予防対策を徹底しつつ社会活動を再開・維持するウィズコロナの時代を迎えるにあたり、抗原検査をうまく利用することで教育活動や社会活動を安全に実施することが期待されています。

少ないウイルス量でも検出できる高感度抗原検査では不要な隔離期間の短縮ができる 低感度抗原検査では隔離終了までさらに連続した陰性結果が必要

Y. D. Jeong†, K. Ejima†, K. S. Kim†, S. Iwanami, A. I. Bento, Y. Fujita, I. H. Jung, K. Aihara, K. Watashi, T. Miyazaki, T. Wakita, S. Iwami, M. Ajelli. Revisiting the guidelines for ending isolation for COVID-19 patients, eLife, 10:e69340 (2021). (†Equal contribution)

新型コロナウイルス(COVID-19)感染者の隔離を終了するタイミングを検証するためのシミュレータを新たに開発しました。このシミュレータを用いれば“感染性のある患者の隔離を(早く)終了してしまうリスク”と“感染性を失った患者を不要に隔離してしまう期間(隔離に関わる負担)”が計算できます。この結果、リスクと負担を同時に抑えるための適切な隔離戦略を(PCR テストが十分にできるかなど)状況に応じて提案できるようになりました。現在、経験則に基づいた異なる隔離基準が国ごとに採用されている状況に対して、本研究は、科学的根拠に基づいた隔離ガイドラインの確立に貢献できると期待されます。

固定期間法(一律に一定期間隔離)　PCRテスト法(患者ごとのウイルス量にもとづいて隔離)　不要な隔離期間の短縮が可能

S. Iwanami†, K. Ejima†*, K.S. Kim, K. Noshita, Y. Fujita, T. Miyazaki, S. Kohno, Y. Miyazaki, S. Morimoto, S. Nakaoka, Y. Koizumi, Y. Asai, K. Aihara, K. Watashi, R. N. Thompson, K. Shibuya, K. Fujiu, A.S. Perelson‡, S. Iwami‡*, T. Wakita. Detection of significant antiviral drug effects on COVID-19 with reasonable sample sizes in randomized controlled trials: A modeling study, PLOS Medicine, 18(7):e1003660 (2021). (†,‡Equal contribution)

新型コロナウイルス感染症(COVID-19)に感染した場合、ウイルス排出量が短期(発症 7 日程度)、中期(発症 14 日程度)、長期(発症 28 日程度)の３グループに層別化できることが明らかにしました。また、全てのグループにおいて、ウイルス複製阻害薬剤やウイルス侵入阻害薬剤による治療開始時期が、ウイルス排出量のピークの前か後かで、ウイルス排出量を減少させる効果が大きく異なることを示しました。つまり、COVID-19 症例では、個人個人でウイルス排出量がばらばらで、また、治療開始時期に応じてそれら排出量への効果が異なってきます。そして、このような極めて不均一な特徴をもつ症例に対して、抗ウイルス薬剤の効果を臨床試験において正しく評価するためのシミュレータ(in silico randomized clinical trial: isRCT)の開発を行い、一部 isRCT を用いてデザインされた医師主導治験（jRCT2071200023）が日本で行われております。

中間の減衰/速い減衰/遅い減衰の3グループで治療なし/抗SARS-CoV-2治療をシミュレーション → 主要評価項目の分布を計算(ウイルス排出期間・総ウイルス排出量)

K. S. Kim†, K. Ejima†, S. Iwanami, Y. Fujita, H. Ohashi, Y. Koizumi, Y. Asai, S. Nakaoka, K. Watashi, K. Aihara, R. N. Thompson, R. Ke, A. S. Perelson‡ and S. Iwami‡. A quantitative model used to compare within-host SARS-CoV-2, MERS-CoV and SARS-CoV dynamics provides insights into the pathogenesis and treatment of SARS-CoV-2, PLOS Biology, 19(3):e3001128. (2021). (†,‡Equal contribution).

新型コロナウイルス感染症(COVID-19)に対する抗ウイルス薬剤治療が他のウイルス感染症と比較して困難である理由の１つを解明しました。インフルエンザなどの臨床試験からも知られている通り、一般的にウイルス排出量がピークを迎える前にウイルス複製阻害薬剤の投与を開始することが、排出量を減少させるために重要です。COVID-19 に加えて過去に流行した中東呼吸器症候群(MERS)および重症急性呼吸器症候群(SARS)の臨床試験データを収集・分析すると、COVID-19 では過去のコロナウイルス感染症である MERS や SARS と比較して、早期にウイルス排出量がピークに達することが明らかになりました。また、開発したコンピュータシミュレーションによる網羅的な分析によると、たとえ使用するウイルス複製阻害薬剤やウイルス侵入阻害薬剤が強力であったとしても、ピーク後に治療を開始した場合、ウイルス排出量を減少させる効果は極めて限定的であることを見出しました。

S. Iwanami, K. Kitagawa, H. Ohashi, Y. Asai, K. Shionoya, W. Saso, K. Nishioka, H. Inaba, S. Nakaoka, T. Wakita, O. Diekmann, *S. Iwami†, *K. Watashi†. Should a viral genome stay in the host cell or leave? A quantitative dynamics study of how hepatitis C virus deals with this dilemma, PLOS Biology, 18:e3000562 (2020). (†Equal contribution/Corresponding author).

ウイルスがもつ「細胞中に引きこもって、安全に子孫を複製する」か「粒子として危険を冒して外出し、別の細胞に感染し増殖する」かの２つの戦略の存在を世界で初めて証明した実験・理論の融合研究です。細胞内・外のウイルス生活環を統一的に記述する多階層数理モデルを開発することで、感染実験から計測される多階層データの定量的分析が可能になった点は特筆すべきです。

M. Mahgoub, J. Yasunaga, S. Iwami, S. Nakaoka, Y. Koizumi, K. Shimura, M. Matsuoka. Sporadic on/off switching of HTLV-1 Tax expression is crucial to maintain the whole population of virus-induced leukemic cells, Proceedings of the National Academy of Sciences of the United States of America, 115(6):E1269-E1278 (2018).

高免疫原性の HTLV-1 の tax 遺伝子発現が間歇的であることを 1 細胞ライブイメージングにより発見し、tax 遺伝子発現は感染細胞が抗アポトーシス耐性を獲得するために必須であることを示しました。また、モデル駆動型の定量的データ解析により間歇的な tax 遺伝子発現が細胞集団全体の生存を維持していることを見出しました。感染細胞が免疫細胞から逃れつつ、抗アポトーシス耐性を獲得するためにウイルス遺伝子発現をオン・オフと調節しながら機能していることを明らかにした初めての研究です。

Y. Koizumi, H. Ohashi, S. Nakajima, Y. Tanaka, T. Wakita, AS. Perelson, *S. Iwami†, *K. Watashi†. Quantifying antiviral activity optimizes drug combinations against hepatitis C virus infection, Proceedings of the National Academy of Sciences of the United States of America, 114: 1922-1927 (2017). (†Equal contribution/Corresponding author)

レプリコンシステムにより抗 HCV 薬剤効果を簡便かつハイスループットに計測する方法を確立しました。また、確立した手法と数理モデルを融合させることで、ウイルス抑制効果と耐性株出現確率を最適化する抗 HCV 薬の組み合わせを網羅的に分析した初めての研究です。

*S. Iwami†, JS Takeuchi†, S Nakaoka, F Mammano, F Clavel, H Inaba, T Kobayashi, N Misawa, K Aihara, Y Koyanagi, *K Sato. Cell-to-cell infection by HIV contributes over half of virus infection, Elife, 4, (2015). (†Equal contribution/Corresponding author)

HIV が有する cell-to-cell 感染と cell-free 感染の２つの感染モードを記述する数理モデルを開発しました。また、理論的にデザインされた感染実験より取得した経時的データを数理モデルで解析することで、cell-to-cell 感染が全感染の 60%以上を担っていることを明らかにした初めての研究です。

岩見真吾、佐藤佳、竹内康博. シリーズ現象を解明する数学　「ウイルス感染と常微分方程式」、共立出版、2017年4月.

シリーズ・現象を解明する数学 三村昌泰, 竹内康博, 森田善久:編集 ウイルス感染と常微分方程式 岩見真吾/佐藤佳/竹内康博 著 共立出版

本書は，常微分方程式の数理モデルに焦点を当て，歴史的に重要な論文と著者らのオリジナル研究を紹介する日本初のウイルスダイナミクスの入門書です。欧米諸国を中心に繰り広げられてきた数理モデルを用いた臨床データの定量的解析および，著者らが近年展開している数理モデルを用いたウイルス感染実験データの定量的解析を詳細に説明しています。また，本書で解析される様々なウイルス感染の実験データもすべて掲載しています。